继阿尔茨海默病治疗新药仑卡奈单抗开出全国首方后，近日，多奈单抗注射液在首都医科大学宣武医院开出全国首方，引发广泛关注。这两种药物的出现为阿尔茨海默病患者带来了新希望。
二者治疗阿尔茨海默病的机制是什么？阿尔茨海默病药物治疗还面临哪些难题？科技日报记者就此采访了神经内科相关专家。
实现对因治疗
大脑有一套精密的“垃圾回收系统”。这个系统能定期清理细胞代谢产生的废料。但当系统出现故障，β-淀粉样蛋白这类“有毒垃圾”就无法被及时清除，它们日积月累，最终会堵死整条“记忆通道”。中国微循环学会神经变性病专业委员会副主任委员兼秘书长、航空总医院神经内一科主任邢岩称，这些堆积在大脑中的“垃圾”，不仅破坏神经元，还会引发炎症反应，导致大脑记忆力越来越差，诱发阿尔茨海默病。
阿尔茨海默病目前无法治愈，过去几十年，医生主要使用胆碱酯酶抑制剂或NMDA受体拮抗剂等传统药物改善患者症状。北京大学第一医院神经内科主任医师孙永安介绍，这类传统药物主要是通过调节神经递质达到改善症状的效果，能改善“垃圾堆积”引起的部分不适症状，但无法延缓“垃圾”堆积的速度，也无法针对病因进行根本性治疗。
仑卡奈单抗和多奈单抗这两种靶向药的出现，开创了阿尔茨海默病治疗的新局面。它们能精准识别大脑中的β-淀粉样蛋白并清除，相当于处理垃圾的特种清洁队。不过，仑卡奈单抗主要作用于β-淀粉样蛋白单体和β-淀粉样蛋白寡聚体（可溶性β-淀粉样蛋白），与之不同，多奈单抗主要针对沉积在脑实质中的老年斑（β-淀粉样蛋白斑块，是不可溶的β-淀粉样蛋白）。“二者作用的阶段不同，如果说仑卡奈单抗是上游治理，多奈单抗则是下游治理。”孙永安告诉记者。
多奈单抗注射液的一大优势是每月只需注射一针。“这主要得益于其较大的球蛋白抗体分子结构。这种分子结构进入血液后半衰期较长，能在静脉内保持相对稳定的血液浓度，持续清除脑实质中的β-淀粉样蛋白斑块。”孙永安说。
“仑卡奈单抗和多奈单抗这两款药物都直接作用于疾病的病理因素，有望延缓阿尔茨海默病的进程。它们的上市具有突破性意义，这意味着阿尔茨海默病进入疾病修饰治疗新阶段。”邢岩表示。
临床应用受限
然而，这两种药物也并非完美无缺。例如，在临床试验中，多奈单抗暴露出一些副作用。孙永安介绍：“多奈单抗的副作用主要包括脑水肿和微出血。公开研究数据显示，约24%的阿尔茨海默病患者使用该药物会出现脑水肿，31.4%的患者会出现微出血，而安慰剂组分别为6.1%和13.6%。不过这些副作用主要表现在影像层面。”
副作用的发生与患者基因型密切相关，携带特定基因型（如APOE4）的患者风险会更高。“因此，在给药前，医生通常会对患者进行基因型检测，对于高风险患者，会加强脑部影像学监测，以便及时发现并处理问题。”孙永安说。
尽管多奈单抗和仑卡奈单抗在治疗效果上具有一定优势，但在临床应用中却面临一些困难。
孙永安解释说：“一方面，患者只有明确诊断为阿尔茨海默病，才可以使用仑卡奈单抗和多奈单抗这两种药。但要实现明确诊断，要么价格昂贵，要么操作复杂。另一方面，单抗类药物价格昂贵，许多家庭难以承受。”
“而且，多奈单抗和仑卡奈单抗适用于早期的轻度阿尔茨海默病患者，但对中重度患者效果欠佳。”邢岩说。
受多重因素影响，目前阿尔茨海默病的药物治疗仍以传统药物治疗为主。不过，传统药物治疗与靶向药物治疗并不矛盾。“靶向药物与传统药物通常可联合使用，因为它们是从不同机理治疗阿尔茨海默病。”邢岩强调。
阿尔茨海默病的病因复杂，涉及的因素包括β-淀粉样蛋白沉积、tau蛋白异常磷酸化、神经炎症、血管性因素等。“所以，对于阿尔茨海默病，只有多靶点综合性治疗才能取得更好的效果。”孙永安说。
防治需多管齐下
虽然仑卡奈单抗和多奈单抗这两种新药的上市给患者带来了新希望，但若想进一步攻克阿尔茨海默病治疗难题，还需要在针对tau蛋白病变的治疗上取得突破。
tau蛋白的病变程度与阿尔茨海默病的病情相关——大脑tau蛋白病变越严重，患者症状也越严重。“如果针对tau蛋白病变的药物能够研发成功，对症状的改善，可能比清除β-淀粉样蛋白作用更明显。”孙永安说。
但针对tau蛋白的药物研发难度较大。“一方面，tau蛋白是细胞内结构，相关药物需首先穿过血脑屏障进入脑实质，然后透过细胞膜到达细胞内部才能达到病变位置。另一方面，药物在清除异常tau蛋白过程中，还要保留正常tau蛋白，过程复杂。截至目前，针对tau蛋白病变研发的药物都没有成功。”孙永安说。
不过，从长远来看，阿尔茨海默病的治疗依然有望突破。
在疾病认识方面，很多研究人员在做相关的科研，除了针对病变蛋白毒性和病变程度展开研究外，也在研究其他因素对于该疾病进展的影响，弄清楚影响因素后，就可以找到干预的靶点了。
在治疗思路上，一些中药也被用于治疗阿尔茨海默病。此外，医疗界也积累了一些手术治疗阿尔茨海默病的临床经验。“部分案例显示，手术对阿尔茨海默病患者的行为异常、情绪、语言有短期改善，但长期疗效还不明确。目前，全国多中心双盲对照研究已启动，旨在明确手术适应证、疗效等问题。”邢岩介绍。
在阿尔茨海默病早期识别和诊断方面，科研人员取得了一定进展。例如研究发现，血浆tau217水平与Aβ-PET或腰穿脑脊液tau蛋白水平具有高度一致性，可以用于早筛，提高早期诊断准确率。此外，多种辅助诊断技术也在不断发展，比如智能化认知评估工具、影像学分析算法等。
邢岩建议，将脑健康相关的血浆标志物纳入体检项目中，“尤其是65岁以上或有特定基因或家族病史的高风险人群要做好早期筛查，实现阿尔茨海默病的早筛早诊早治。”
邢岩还呼吁，加大阿尔茨海默病的药物研发投入，提高全民对阿尔茨海默病的认识。“规律锻炼、健康饮食、远离烟酒等健康生活方式有利于预防阿尔茨海默病的发生。”她说。
